Mekanisme Pertahanan Tubuh Terhadap Infeksi Tumor
1.Antigen Tumor
Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membrane sel.Perubahan-perubahan tersebut dapat menimbulkan respon system imun.
Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel sehingga pejamu tidak memberikan respon imun yang diharapkan.Ada pula tumor yang tidak menimbulkan respon imun sama sekali yang disebut dengan Imunological escape.Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit untuk diketahui karena antigen tersebut tidak ditemukan pada sel asalnya,tetapi dibentuk oleh sel yang lain.
Pembagian Antigen Tumor
I. Berdasarkan penanda serologis,antigen tumor terdiri dari:
· Antigen kelas 1 adalah antigen yang hanya ditemukan pada tumor yang bersangkutan dan tidak pada sel normal atau keganasan lain.
· Antigen kelas 2 adalah antigen yang juga ditemukan pada tumor lain.Antigen ini juga ditemukan dibeberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut diferensiasi autoantigen.
· Antigen kelas 3 adalah antigen yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas.Antigen kelas 3 lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas 1 dan 2.
II. Berdasarkan penyebabnya
· Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen.
Antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia,mempunyai spesifisitas antigen masing-masing.Jadi tumor-tumor yang timbul dari sel tunggal yang ditransformir memiliki antigen sama,sedangkan berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen yang sama,mempunyai antigen yang berbeda satu dari yang lain.Demikian pula dengan tumor yang ditimbulkan akibat radiasi.Oleh karena antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia dan fisik tidak menunjukkan reaksi silang,maka cara-cara yang berdasarkan respon imun dalam diagnosis dan pengobatan tumor tersebut sulit diterapkan atau tidak mungkin.
· Antigen tumor yang dicetuskan virus
Tumor yang ditimbulkan virus onkogenik DNA atau RNA menunjukkan reaksi silang yang luas.Setiap virus tersebut mencetuskan ekspresi antigen yang sama yang tidak bergantung atas asal jaringan atau spesies.Bukti bahwa limfoma burkitt,karsinoma nasofaring dan leukemia sel T yang ditimbulkan virus yaitu ditemukannya tumor asociated antigen(TAA) yang berbeda dari antigen virion.Antigen tersebut biasanya shut off selama pematangan,tetapi diekspresikan kembali akibat deregulasi gen penjamu atau pengaruh virus onkogenik.
· Antigen onkofetal
Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya atau produknya yang dilepas kedalam darah yang mungkin ada dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan/orang normal.Produk tersebut dapat ditunjukkan dengan antisera spesifik yang dibuat dalam binatang yang allogeneic atau xenogeneic.
Contoh antigen onkofetal tersebut adalah carcinoembryonic antigen(CEA) yang ditemukan dalam serum penderita dengan kanker saluran cerna,terutama kanker kolon.Antigen CEA dapat dilepas kedalam sirkulasi dan ditemukan dalam serum penderita dengan berbagai neoplasma.Kadar CEA yang meningkat(diatas 2,5 mg/ml) ditemukan dalam sirkulasi penderita dengan kanker kolon,kanker pancreas,beberapa jenis kanker paru,kanker mammae dan lambung.CEA telah pula ditemukan dalam darah penderita non-neoplastik seperti emfisema,colitis ulseratif,pancreatitis,peminum alcohol dan perokok.Antigen onkofetal lainnya yaitu AFP yang ditemukan dalam kadar tinggi dalam serum fetus normal,eritroblastoma testis dan hepatoma.
· Antigen tumor spontan
Tumor spontan adalah tumor yang timbul dengan sebab yang belum diketahui.Sampai sekarang antigen permukaan pada kebanyakan tumor spontan hanya dapat ditemukan dengan bantuan serum allogeneic atau xenogeneic.Dengan adanya teknik canggih,antibodi telah dapat ditemukan pada beberapa tumor antara lain melanoma.
2.Respon Imun Terhadap Tumor
Efektor imun humoral dan selular dapat menghancurkan sel tumor in vitro.Pada umumnya,destruksi sel tumor melalui mekanisme tersebut lebih efisien bila sel tumor ada dalam suspensi.Destruksi tumor sulit dibuktikan pada tumor yang padat.
Respon Imun Alamiah Pada Tumor
Imunitas alamiah terhadap sel tumor terjadi dengan kemampuan sel untuk melisis sel tumor secara spontan,tanpa melalui proses sensitisasi sebelumnya.Sel efektor pada respon alamiah terhadap sel kanker atau sel tumor adalah sel fagosit mononuclear,sel PMN dan sel NK.Sel-sel tersebut berbeda dengan sel Tc yang memiliki memori dan memerlukan presentasi MHC sebagai mediator.Proses sitolisis terjadi terhadap bermacam-macam sel sasaran.Mekanisme yang terjadi adalah dengan mengaktivasi makrofag.sel PMN,dan sel NK yang akan menyebabkan sitostasis,sel menjadi lisis,dan menghambat pertumbuhans sel.Pada respon imun alamiah terhadap sel tumor tidak terbentuk antibodi terhadap antigen tumor spesifik.
Pearanan Antibodi Pada Imunitas Tumor
Meskipun pada tumor,imunitas selular lebih banyak berperan daripada imunitas humoral,tetapi tubuh membentuk juga antibody terhadap antigen tumor.Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen,atau melalui sel efektor ADCC yang memilki reseptor Fc misalnya sel K dan makrofag(opsonisasi) atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor.Pada penderita kanker sering ditemukan kompleks imun,tetapi pada kebanyakan kanker sifatnya masih belum jelas.Dengan bantuan antibody monoclonal terhadap leukosit dan subpopulasinya,sifat selular dari infiltrate inflamasi dapat dianalisa lebih baik.Antibodi dapat ditemukan dalam serum penderita kanker tau pada binatang yang distimulasi dengan sel tumor atau sel kanker.
Antibodi diduga lebih berperan terhadap sel yang bebas(leukemia,metastase tumor) terhadap tumor yang padat,mungkin dengan membentuk komplek imun dan dengan demikian mencegah sitotoksisitas sel T.
Peranan Selular Pada Imunitas Tumor
Perkembangan sel limfoid yang tidak terkendalikan dapat mengakibatkan kelainan limfoproliferatif,yang ada pada umumnya tergolong keganasan,misalnya leukemia,limfoma dan diskrasia sel plasma.Perkembangan mutakhir dalam imunologi telah meningkatkan pengetahuan dan memperluas wawasan kita tentang diferensiasi leukosit dan asal-usul sel leukemik.Pad sat ini telah dimungkinkan untuk menentukan stadium diferensiasi limfosit dan granulosit dengan menggunakan antibodi monoklonal spesifik yang dapat mengidentitifikasi imunofenotip atau penanda permukaan sel leukosit yang dikelompokkan dalam berbagai clusters of differentiation(CD).
Selain itu perkembangan bioteknologi dan penggunaan probe molekuler memungkinkan identifikasi rearrangement DNA immunoglobulin maupun reseptor sel T(TcR) yang juga dapat digunakan sebagai penanda diferensiasi serta mendeteksi adanya transformasi sel ditingkat molekuler.
Pada pemeriksaan patologi anatomic tumor,sering ditemukan infiltrat sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuclear,limfosit,sedikit sel plasma dan sel mastosit.Meskipun pada beberapa neoplasma,infiltrate sel mononuclear merupakan indicator untuk prognosis yang baik,tetapi pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis.Sistem imun yang non-spesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi sebelumnya.Efektor sistem imun tersebut adalah sel Tc,fagosit mononuclear,polimorf,sel NK.
Sel T yang diaktifkan dapat diketahui dengan pemeriksaan laboratorium seperti:
1. Proliferasi sel T yang diukur dengan H thymidin
2. Produksi limfokin yang diuji dengan leucocyte migration inhibidin(LMI)
3. Fungsi efektor dengan uji sitotoksisitas
Aktivasi sel T melibatkan sel Th,Ts,dan Tc.SeL Th penting pada pengerahan dan aktivasi makrofag serta sel NK.Limfokin-limfokin yang penting adalah:MIF,MAF,CFM,LT,TF,IFN,dan TNF yang dapat membunuh sel tumor.
Destruksi sel tumor in vitro oleh sel T speisfik dapat terjadi baik pada tumor yang padat maupun yang tidak.Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bahwa yang berperan disini dalah sel Tc.Meskipun sel Th berpartisipasi dalam induksi dan regulasi sel Tc,destruksi tumor terjadi atas pengaruh sel Tc yang memiliki spesifisitas terhadap antigen permukaan sel tumor.Interleukin,interferon dan sel T mengaktifkan pula sel NK.
Reaksi makrofag terhadap tumor terjadi 2 cara ,yaitu dengan pengenalan antigen sel target oleh antibodi dan ikatan terjadi melalui Fcg reseptor dari makrofag.Beberapa sel tumor kehilangan factor inhibisi yang menyebabkan aktivasi sitotoksik yang nonspesifik dari makrofag.Makrofag biasanya tidak menunjukkan sitotoksisitas yang jelas,kecuali bila diaktifkan limfokim,endotoksin,RNA,dan IFN.Aktivasi ditandai dengan adanya perubahan morfologik,biokimiawi dan fungsi sel.Makrofag yang diaktifkan biasanya menjadi sitotoksik nonspesifik terhadap sel tumor in vitro.Makrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor pada ADCC terhadap tumor.Makrofag dapat menimbulkan efek negatif berupa supresi yang disebut makrofag supresor.Hal ini dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat pengobatan.Makrofag menunjukkan pUla interaksi terhadap sel NK.
Kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun tubuh bila timbangan faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan faktor-faktor yang menekan tumor.Faktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari pengawasan system imun tubuh adalah sabagai berikut:
· Kinetik Tumor
Pada binatang yang diimunisasi,pemberian sel tumor dalam dosis kecil akan menimbulkan tumor,tetapi yang besar akan ditolak.Sel tumor tersebut dapat menyelinap yang tidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan diluar sistem imun untuk menghancurkannya.
· Modulasi Antigenetik
Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkan determinan permukaan
· Masking Antigen
Molekul tertentu,seperti sialomucin,yang sering diiikat permukaan sel tumor dapat menutupi antigen dan mencegah ikatan dengan limfosit.Sialomucin tersebut dapat dihancurkan dengan neuraminidase V cholerae
· Shedding Antigen
Antigen tumor yang dapat dilepas dan larut dalam sirkulasi,dapat mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen.Hal itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi
· Toleransi
Virus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya,tetapi bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut.Infeksi kongenital oleh virus yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap virus tersebut dan virus sejenisnya
· Limfosit yang terperangkap
Limfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap didalam kelenjar limfe.Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor,dapat menjadi toleran terhadap limfosit setempat,tetapi tidak terhadap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari timor
· Faktor Genetik
Kegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh factor genetik
· Faktor penyekat
Antigen tumor yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks dengan antibodi spesifik yang dibentuk pejamu.Kompleks tersebut dapat menghambat efek sitotoksisitas limfosit pejamu melalui 2 cara,yaitu dengan mengikat sel Th sehingga sel tersebut tidak dapat mengenal sel tumor dan memberikan pertolongan sel Tc
· Produk Tumor
Prostaglandin yang dihasilkan tumor sendiri dapat mengganggu fungsi sel NK dan sel K.Faktor humoral lain dapat mengganggu respon inflamasi,kemotaksis,aktivasi komplemen secara nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukan tumor padat.
· Faktor pertumbuhan
Respon sel T bergantung pada interleukin.Gangguan pada makrofag untuk memproduksi IL-1,kurangnya kerjasama diantara subset-subset sel T dan produksi IL-2 yang menurun akan mengurangi respon imun terhadap tumor.
3.Imunodiagnosis
Untuk menunjang diagnosis dan klasifikasi keganasan limfoproliferatif perlu ditentukan asal usul sel(apakah sel itu sel B atau sel T) dan stadium diferensiasinya dengan identifikasi fenotif,dan membuktikan bahwa sel itu berproliferasi secara monoklonal.Pembuktian ini dilakukan dengan menentukan monoklonalitas sel maupun immunoglobulin yang disekresikan.
Limfosit B dapat membentuk berbagai antibody dengan jenis dan spesifisitas yang terbatas.Ha ini dimungkinkan karena variasi dalam penyusuan gen immunoglobulin juga tidak terbatas.Pada saat pekembangan cikal bakal limfoid menjadi sel B,gen pembentuk immunoglobulin yang potensial harus melakukan rearrengement DNA immunoglobulin untuk menghasilkan produk atau immunoglobulin sesuai dengan yang dibutuhkan.Pada mulanya gen yang menentukan pembentukan imunooglobulin terdiri atas beberapa segmen yang letaknya terpisah satu dari yang lain sepanjang kromosom 14 untuk lokus rantai H,pada kromosom 2 untuk lokus rantai kappa,dan kromosom 22 untuk rantai lambda.Penyusunan gen immunoglobulin yang fungsional terjadi di tingkat DNA dengan melakukan rearrengement segmen-segmen yang terpisah itu menjadi gen yang pada akhirnya bertanggung jawab dalam pembentukan immunoglobulin yang disekresikan.Pada gene-rearrangement ini khas untuk satu sel dan diturunkan pada sel-sel keturunannya.Rearrangement gen immunoglobulin berlangsung menurut urutan tertentu.
Proliferasi sel secara monoklonal akan menghasilkan sel-sel yang menunjukkan pola rearrengement gen yang sama dan selanjutnya memproduksi immunoglobulin dengan struktur dan sifat yang identik dalam hal susunan rantai-H dan rantai-L,spesifisitas,kecepatan migrasi dan sifat-sifat lain.Imunoglobulin ini dikenal sebagai protein M atau paraprotein dan biasanya tersusun atas satu kelas rantai-H baik rantai gamma,alfa,mu,delta tau epsilonmaupun subkelasnya,dan satu jenis rantai-L,yaitu kappa atau lambda sehingga merupakan imunoglobulin yanh homogen.Monoklonalitas immunoglobulin dapat diidentifikasi baik dengan mengevaluasi L-chain pada sl B dengan imunophenotyping,maupun immunoglobulin serum dengan elektroforesis dan imunoelektroforesis.
Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan 2 tujuan yaitu menemukan antigen spesifik terhadap sel tumor dan mengukur respon imun hospes terhadap sel tumor.Sel tumor dapat ditemukan dalam sitoplasmaCiri-ciri suatu tumor dapat ditentukan dari sitoplasma,permukaan sel atau produk yang dihasilkan atau dilepasnya berbeda baik dalam sifat maupun dalam jumlah.Petanda tumor mmempunyai sifat antigen yang lemah,dan adanya antibody mononklonal telah banyak membantu dalam imunodiagnosis sel tumor dan produknya.Imunodiagnosis kanker belum dapat dipraktekkan untuk menemukan tumor dini,tetapi mempunyai arti penting diklinik dalam memonitor progresi atau regresi tumor tertentu.
Pemeriksaan Laboratorium
1. Penentuan Monoklonalitas sel
Proliferasi monoclonal sel B dapat dinyatakan dengan adanya slg dan clg monoclonal,tetapi mungkin juga dijumpai immunoglobulin yang tidak lengkap yang hanya terdiri atas satu jenis rantai-H atau satu jenis rantai-L.Identifikasi ini dapat dilakukan dengan cara imunofluoresensi.Cara ini cukup sensitive dan mudah dilakukan dan penafsirannya pun tidak sulit,namun ada kalanya hasil penentuan monoklonalitas dengan cara ini meraguka atau tidak member kepastian.Dalam hal ini diperlukan cara lain yang lebih sensitive,salah satu diantaranya adalah penentuan DNA dengan rearrangement gen immunoglobulin monoclonal.
2. Menentukan monoklonalitas imunoglobulin
Imunoglobulin monoclonal atau protein M dapat dijumpai dalam serum atau urin.Untuk identifikasi protein M dalam cairan tubuh umumnya diperlukan beberapa jenis test laborratorium,karna tidak ada uji tunggal yang dapat mendeteksi dan mengidentifikasi semua kelainan immunoglobulin sekaligus.
Salah satu sifat protein M adalah mobilitas elektroforetik yang sama dan terbatas dari molekul-molekulnya sehingga pada elektroforesis molekul-molekul itu memupuk pada satu tempat dan pada carik elektroforesis tampak sebagai pita yang sempit dengan densitas yang tinggi.Identifikasi protein M harus dilanjutkan dengan menentukan kelas immunoglobulin dan tipe rantai L,dengan cara imunoelektroforesis dengan menggunakan antiserum monospesifik.
Ada kalanya elektroforesis tidak memberikan hasil yang diharapkan,misalnya M-spike kecil yang mungkin tertutup oleh kadar komponen beta dab gamaglobulin yang meningkat.Rantai-L monoclonal sering tidak tampak pada elektroforesis.
3. Imunofluoresensi
Imunoglobulin monoclonal pada permukaan sel dalam sumsum tulang atau darah tepi perlu ditentukan terutama bila diduga ada myeloma nonsekretorik protein M nonsekretorik yang dapat ditentukan dengan teknik imunofluoresensi mikroskopik.Dengan teknik ini dapat ditentukan monoklonalitas populasi sel yang berproliferasi,dengan menentukan rasio kappa/lambda.Pada proliferasi monoclonal terjadi produksi berlebihan dari salah satu rantai—L,sehingga rasio kappa/lambda berubah.Teknik flowcytometri lebih sensitive dan dapat mengukur rasio rantai L lebih tepat karna jumlah sel yang dievaluasi dapat berubah sepuluh ribu kali sekaligus.
Pencegahan
Imunisasi terhadap virus onkogenik diharapkan dapat mencegah tumor yang diiinduksi virus tersebut.Hal ini telah berhasil dilakukan pada kucing untuk mencegah leukemia dan sarcoma.Pada manusia telah banyak pula dilaporkan percobaan-percobaan imunisasi dengan dosis subletal sel tumor yang replikasinya sudah dihambat,sel tumor yang sudah diubah dengan enzim,ekstrak antigen dari permukaan sel tumor.Hasilnya masih memerlukan evaluasi lebih lanjut.
Imunoterapi
Dalam 20 tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk mengobati tumor dengan cara imunologik.Sampai sekarang cara itu belum menunjukkan hasil efektif,baik yang diberikan sendiri maupun yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi,radioterapi atau operasi.
Usaha ini ditujukan untuk memperoleh imunitas terhadap tumor secara spesifik dengan menggunakan berbagai preparat antigen tumor atau secara nonspesifik untuk membantu respon imun terutama makrofag dengan berbagai limfokin seperti interferon,IL-2,dan tumor necrosis factor(TNF),yang ditujukan terhadap regresi tumor.Akhir-akhir ini digunakan lymfokine activated killer cell(LAK) yang diproduksi invitro dengan jalan membiakkan sel limfosit dari penderita dengan IL-2. Selanjutkan limfosit teresbut diinfuskan kembali kepada penderita.
1.Antigen Tumor
Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membrane sel.Perubahan-perubahan tersebut dapat menimbulkan respon system imun.
Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel sehingga pejamu tidak memberikan respon imun yang diharapkan.Ada pula tumor yang tidak menimbulkan respon imun sama sekali yang disebut dengan Imunological escape.Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit untuk diketahui karena antigen tersebut tidak ditemukan pada sel asalnya,tetapi dibentuk oleh sel yang lain.
Pembagian Antigen Tumor
I. Berdasarkan penanda serologis,antigen tumor terdiri dari:
· Antigen kelas 1 adalah antigen yang hanya ditemukan pada tumor yang bersangkutan dan tidak pada sel normal atau keganasan lain.
· Antigen kelas 2 adalah antigen yang juga ditemukan pada tumor lain.Antigen ini juga ditemukan dibeberapa sel normal dan oleh karena itu antigen tersebut disebut diferensiasi autoantigen.
· Antigen kelas 3 adalah antigen yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas.Antigen kelas 3 lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas 1 dan 2.
II. Berdasarkan penyebabnya
· Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen.
Antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia,mempunyai spesifisitas antigen masing-masing.Jadi tumor-tumor yang timbul dari sel tunggal yang ditransformir memiliki antigen sama,sedangkan berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen yang sama,mempunyai antigen yang berbeda satu dari yang lain.Demikian pula dengan tumor yang ditimbulkan akibat radiasi.Oleh karena antigen tumor yang ditimbulkan bahan kimia dan fisik tidak menunjukkan reaksi silang,maka cara-cara yang berdasarkan respon imun dalam diagnosis dan pengobatan tumor tersebut sulit diterapkan atau tidak mungkin.
· Antigen tumor yang dicetuskan virus
Tumor yang ditimbulkan virus onkogenik DNA atau RNA menunjukkan reaksi silang yang luas.Setiap virus tersebut mencetuskan ekspresi antigen yang sama yang tidak bergantung atas asal jaringan atau spesies.Bukti bahwa limfoma burkitt,karsinoma nasofaring dan leukemia sel T yang ditimbulkan virus yaitu ditemukannya tumor asociated antigen(TAA) yang berbeda dari antigen virion.Antigen tersebut biasanya shut off selama pematangan,tetapi diekspresikan kembali akibat deregulasi gen penjamu atau pengaruh virus onkogenik.
· Antigen onkofetal
Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya atau produknya yang dilepas kedalam darah yang mungkin ada dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan/orang normal.Produk tersebut dapat ditunjukkan dengan antisera spesifik yang dibuat dalam binatang yang allogeneic atau xenogeneic.
Contoh antigen onkofetal tersebut adalah carcinoembryonic antigen(CEA) yang ditemukan dalam serum penderita dengan kanker saluran cerna,terutama kanker kolon.Antigen CEA dapat dilepas kedalam sirkulasi dan ditemukan dalam serum penderita dengan berbagai neoplasma.Kadar CEA yang meningkat(diatas 2,5 mg/ml) ditemukan dalam sirkulasi penderita dengan kanker kolon,kanker pancreas,beberapa jenis kanker paru,kanker mammae dan lambung.CEA telah pula ditemukan dalam darah penderita non-neoplastik seperti emfisema,colitis ulseratif,pancreatitis,peminum alcohol dan perokok.Antigen onkofetal lainnya yaitu AFP yang ditemukan dalam kadar tinggi dalam serum fetus normal,eritroblastoma testis dan hepatoma.
· Antigen tumor spontan
Tumor spontan adalah tumor yang timbul dengan sebab yang belum diketahui.Sampai sekarang antigen permukaan pada kebanyakan tumor spontan hanya dapat ditemukan dengan bantuan serum allogeneic atau xenogeneic.Dengan adanya teknik canggih,antibodi telah dapat ditemukan pada beberapa tumor antara lain melanoma.
2.Respon Imun Terhadap Tumor
Efektor imun humoral dan selular dapat menghancurkan sel tumor in vitro.Pada umumnya,destruksi sel tumor melalui mekanisme tersebut lebih efisien bila sel tumor ada dalam suspensi.Destruksi tumor sulit dibuktikan pada tumor yang padat.
Respon Imun Alamiah Pada Tumor
Imunitas alamiah terhadap sel tumor terjadi dengan kemampuan sel untuk melisis sel tumor secara spontan,tanpa melalui proses sensitisasi sebelumnya.Sel efektor pada respon alamiah terhadap sel kanker atau sel tumor adalah sel fagosit mononuclear,sel PMN dan sel NK.Sel-sel tersebut berbeda dengan sel Tc yang memiliki memori dan memerlukan presentasi MHC sebagai mediator.Proses sitolisis terjadi terhadap bermacam-macam sel sasaran.Mekanisme yang terjadi adalah dengan mengaktivasi makrofag.sel PMN,dan sel NK yang akan menyebabkan sitostasis,sel menjadi lisis,dan menghambat pertumbuhans sel.Pada respon imun alamiah terhadap sel tumor tidak terbentuk antibodi terhadap antigen tumor spesifik.
Pearanan Antibodi Pada Imunitas Tumor
Meskipun pada tumor,imunitas selular lebih banyak berperan daripada imunitas humoral,tetapi tubuh membentuk juga antibody terhadap antigen tumor.Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen,atau melalui sel efektor ADCC yang memilki reseptor Fc misalnya sel K dan makrofag(opsonisasi) atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor.Pada penderita kanker sering ditemukan kompleks imun,tetapi pada kebanyakan kanker sifatnya masih belum jelas.Dengan bantuan antibody monoclonal terhadap leukosit dan subpopulasinya,sifat selular dari infiltrate inflamasi dapat dianalisa lebih baik.Antibodi dapat ditemukan dalam serum penderita kanker tau pada binatang yang distimulasi dengan sel tumor atau sel kanker.
Antibodi diduga lebih berperan terhadap sel yang bebas(leukemia,metastase tumor) terhadap tumor yang padat,mungkin dengan membentuk komplek imun dan dengan demikian mencegah sitotoksisitas sel T.
Peranan Selular Pada Imunitas Tumor
Perkembangan sel limfoid yang tidak terkendalikan dapat mengakibatkan kelainan limfoproliferatif,yang ada pada umumnya tergolong keganasan,misalnya leukemia,limfoma dan diskrasia sel plasma.Perkembangan mutakhir dalam imunologi telah meningkatkan pengetahuan dan memperluas wawasan kita tentang diferensiasi leukosit dan asal-usul sel leukemik.Pad sat ini telah dimungkinkan untuk menentukan stadium diferensiasi limfosit dan granulosit dengan menggunakan antibodi monoklonal spesifik yang dapat mengidentitifikasi imunofenotip atau penanda permukaan sel leukosit yang dikelompokkan dalam berbagai clusters of differentiation(CD).
Selain itu perkembangan bioteknologi dan penggunaan probe molekuler memungkinkan identifikasi rearrangement DNA immunoglobulin maupun reseptor sel T(TcR) yang juga dapat digunakan sebagai penanda diferensiasi serta mendeteksi adanya transformasi sel ditingkat molekuler.
Pada pemeriksaan patologi anatomic tumor,sering ditemukan infiltrat sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuclear,limfosit,sedikit sel plasma dan sel mastosit.Meskipun pada beberapa neoplasma,infiltrate sel mononuclear merupakan indicator untuk prognosis yang baik,tetapi pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis.Sistem imun yang non-spesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi sebelumnya.Efektor sistem imun tersebut adalah sel Tc,fagosit mononuclear,polimorf,sel NK.
Sel T yang diaktifkan dapat diketahui dengan pemeriksaan laboratorium seperti:
1. Proliferasi sel T yang diukur dengan H thymidin
2. Produksi limfokin yang diuji dengan leucocyte migration inhibidin(LMI)
3. Fungsi efektor dengan uji sitotoksisitas
Aktivasi sel T melibatkan sel Th,Ts,dan Tc.SeL Th penting pada pengerahan dan aktivasi makrofag serta sel NK.Limfokin-limfokin yang penting adalah:MIF,MAF,CFM,LT,TF,IFN,dan TNF yang dapat membunuh sel tumor.
Destruksi sel tumor in vitro oleh sel T speisfik dapat terjadi baik pada tumor yang padat maupun yang tidak.Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bahwa yang berperan disini dalah sel Tc.Meskipun sel Th berpartisipasi dalam induksi dan regulasi sel Tc,destruksi tumor terjadi atas pengaruh sel Tc yang memiliki spesifisitas terhadap antigen permukaan sel tumor.Interleukin,interferon dan sel T mengaktifkan pula sel NK.
Reaksi makrofag terhadap tumor terjadi 2 cara ,yaitu dengan pengenalan antigen sel target oleh antibodi dan ikatan terjadi melalui Fcg reseptor dari makrofag.Beberapa sel tumor kehilangan factor inhibisi yang menyebabkan aktivasi sitotoksik yang nonspesifik dari makrofag.Makrofag biasanya tidak menunjukkan sitotoksisitas yang jelas,kecuali bila diaktifkan limfokim,endotoksin,RNA,dan IFN.Aktivasi ditandai dengan adanya perubahan morfologik,biokimiawi dan fungsi sel.Makrofag yang diaktifkan biasanya menjadi sitotoksik nonspesifik terhadap sel tumor in vitro.Makrofag dapat pula berfungsi sebagai efektor pada ADCC terhadap tumor.Makrofag dapat menimbulkan efek negatif berupa supresi yang disebut makrofag supresor.Hal ini dapat disebabkan oleh tumor itu sendiri atau akibat pengobatan.Makrofag menunjukkan pUla interaksi terhadap sel NK.
Kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun tubuh bila timbangan faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan faktor-faktor yang menekan tumor.Faktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari pengawasan system imun tubuh adalah sabagai berikut:
· Kinetik Tumor
Pada binatang yang diimunisasi,pemberian sel tumor dalam dosis kecil akan menimbulkan tumor,tetapi yang besar akan ditolak.Sel tumor tersebut dapat menyelinap yang tidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan diluar sistem imun untuk menghancurkannya.
· Modulasi Antigenetik
Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkan determinan permukaan
· Masking Antigen
Molekul tertentu,seperti sialomucin,yang sering diiikat permukaan sel tumor dapat menutupi antigen dan mencegah ikatan dengan limfosit.Sialomucin tersebut dapat dihancurkan dengan neuraminidase V cholerae
· Shedding Antigen
Antigen tumor yang dapat dilepas dan larut dalam sirkulasi,dapat mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen.Hal itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi
· Toleransi
Virus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya,tetapi bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut.Infeksi kongenital oleh virus yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap virus tersebut dan virus sejenisnya
· Limfosit yang terperangkap
Limfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap didalam kelenjar limfe.Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor,dapat menjadi toleran terhadap limfosit setempat,tetapi tidak terhadap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari timor
· Faktor Genetik
Kegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh factor genetik
· Faktor penyekat
Antigen tumor yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks dengan antibodi spesifik yang dibentuk pejamu.Kompleks tersebut dapat menghambat efek sitotoksisitas limfosit pejamu melalui 2 cara,yaitu dengan mengikat sel Th sehingga sel tersebut tidak dapat mengenal sel tumor dan memberikan pertolongan sel Tc
· Produk Tumor
Prostaglandin yang dihasilkan tumor sendiri dapat mengganggu fungsi sel NK dan sel K.Faktor humoral lain dapat mengganggu respon inflamasi,kemotaksis,aktivasi komplemen secara nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukan tumor padat.
· Faktor pertumbuhan
Respon sel T bergantung pada interleukin.Gangguan pada makrofag untuk memproduksi IL-1,kurangnya kerjasama diantara subset-subset sel T dan produksi IL-2 yang menurun akan mengurangi respon imun terhadap tumor.
3.Imunodiagnosis
Untuk menunjang diagnosis dan klasifikasi keganasan limfoproliferatif perlu ditentukan asal usul sel(apakah sel itu sel B atau sel T) dan stadium diferensiasinya dengan identifikasi fenotif,dan membuktikan bahwa sel itu berproliferasi secara monoklonal.Pembuktian ini dilakukan dengan menentukan monoklonalitas sel maupun immunoglobulin yang disekresikan.
Limfosit B dapat membentuk berbagai antibody dengan jenis dan spesifisitas yang terbatas.Ha ini dimungkinkan karena variasi dalam penyusuan gen immunoglobulin juga tidak terbatas.Pada saat pekembangan cikal bakal limfoid menjadi sel B,gen pembentuk immunoglobulin yang potensial harus melakukan rearrengement DNA immunoglobulin untuk menghasilkan produk atau immunoglobulin sesuai dengan yang dibutuhkan.Pada mulanya gen yang menentukan pembentukan imunooglobulin terdiri atas beberapa segmen yang letaknya terpisah satu dari yang lain sepanjang kromosom 14 untuk lokus rantai H,pada kromosom 2 untuk lokus rantai kappa,dan kromosom 22 untuk rantai lambda.Penyusunan gen immunoglobulin yang fungsional terjadi di tingkat DNA dengan melakukan rearrengement segmen-segmen yang terpisah itu menjadi gen yang pada akhirnya bertanggung jawab dalam pembentukan immunoglobulin yang disekresikan.Pada gene-rearrangement ini khas untuk satu sel dan diturunkan pada sel-sel keturunannya.Rearrangement gen immunoglobulin berlangsung menurut urutan tertentu.
Proliferasi sel secara monoklonal akan menghasilkan sel-sel yang menunjukkan pola rearrengement gen yang sama dan selanjutnya memproduksi immunoglobulin dengan struktur dan sifat yang identik dalam hal susunan rantai-H dan rantai-L,spesifisitas,kecepatan migrasi dan sifat-sifat lain.Imunoglobulin ini dikenal sebagai protein M atau paraprotein dan biasanya tersusun atas satu kelas rantai-H baik rantai gamma,alfa,mu,delta tau epsilonmaupun subkelasnya,dan satu jenis rantai-L,yaitu kappa atau lambda sehingga merupakan imunoglobulin yanh homogen.Monoklonalitas immunoglobulin dapat diidentifikasi baik dengan mengevaluasi L-chain pada sl B dengan imunophenotyping,maupun immunoglobulin serum dengan elektroforesis dan imunoelektroforesis.
Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan 2 tujuan yaitu menemukan antigen spesifik terhadap sel tumor dan mengukur respon imun hospes terhadap sel tumor.Sel tumor dapat ditemukan dalam sitoplasmaCiri-ciri suatu tumor dapat ditentukan dari sitoplasma,permukaan sel atau produk yang dihasilkan atau dilepasnya berbeda baik dalam sifat maupun dalam jumlah.Petanda tumor mmempunyai sifat antigen yang lemah,dan adanya antibody mononklonal telah banyak membantu dalam imunodiagnosis sel tumor dan produknya.Imunodiagnosis kanker belum dapat dipraktekkan untuk menemukan tumor dini,tetapi mempunyai arti penting diklinik dalam memonitor progresi atau regresi tumor tertentu.
Pemeriksaan Laboratorium
1. Penentuan Monoklonalitas sel
Proliferasi monoclonal sel B dapat dinyatakan dengan adanya slg dan clg monoclonal,tetapi mungkin juga dijumpai immunoglobulin yang tidak lengkap yang hanya terdiri atas satu jenis rantai-H atau satu jenis rantai-L.Identifikasi ini dapat dilakukan dengan cara imunofluoresensi.Cara ini cukup sensitive dan mudah dilakukan dan penafsirannya pun tidak sulit,namun ada kalanya hasil penentuan monoklonalitas dengan cara ini meraguka atau tidak member kepastian.Dalam hal ini diperlukan cara lain yang lebih sensitive,salah satu diantaranya adalah penentuan DNA dengan rearrangement gen immunoglobulin monoclonal.
2. Menentukan monoklonalitas imunoglobulin
Imunoglobulin monoclonal atau protein M dapat dijumpai dalam serum atau urin.Untuk identifikasi protein M dalam cairan tubuh umumnya diperlukan beberapa jenis test laborratorium,karna tidak ada uji tunggal yang dapat mendeteksi dan mengidentifikasi semua kelainan immunoglobulin sekaligus.
Salah satu sifat protein M adalah mobilitas elektroforetik yang sama dan terbatas dari molekul-molekulnya sehingga pada elektroforesis molekul-molekul itu memupuk pada satu tempat dan pada carik elektroforesis tampak sebagai pita yang sempit dengan densitas yang tinggi.Identifikasi protein M harus dilanjutkan dengan menentukan kelas immunoglobulin dan tipe rantai L,dengan cara imunoelektroforesis dengan menggunakan antiserum monospesifik.
Ada kalanya elektroforesis tidak memberikan hasil yang diharapkan,misalnya M-spike kecil yang mungkin tertutup oleh kadar komponen beta dab gamaglobulin yang meningkat.Rantai-L monoclonal sering tidak tampak pada elektroforesis.
3. Imunofluoresensi
Imunoglobulin monoclonal pada permukaan sel dalam sumsum tulang atau darah tepi perlu ditentukan terutama bila diduga ada myeloma nonsekretorik protein M nonsekretorik yang dapat ditentukan dengan teknik imunofluoresensi mikroskopik.Dengan teknik ini dapat ditentukan monoklonalitas populasi sel yang berproliferasi,dengan menentukan rasio kappa/lambda.Pada proliferasi monoclonal terjadi produksi berlebihan dari salah satu rantai—L,sehingga rasio kappa/lambda berubah.Teknik flowcytometri lebih sensitive dan dapat mengukur rasio rantai L lebih tepat karna jumlah sel yang dievaluasi dapat berubah sepuluh ribu kali sekaligus.
Pencegahan
Imunisasi terhadap virus onkogenik diharapkan dapat mencegah tumor yang diiinduksi virus tersebut.Hal ini telah berhasil dilakukan pada kucing untuk mencegah leukemia dan sarcoma.Pada manusia telah banyak pula dilaporkan percobaan-percobaan imunisasi dengan dosis subletal sel tumor yang replikasinya sudah dihambat,sel tumor yang sudah diubah dengan enzim,ekstrak antigen dari permukaan sel tumor.Hasilnya masih memerlukan evaluasi lebih lanjut.
Imunoterapi
Dalam 20 tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk mengobati tumor dengan cara imunologik.Sampai sekarang cara itu belum menunjukkan hasil efektif,baik yang diberikan sendiri maupun yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi,radioterapi atau operasi.
Usaha ini ditujukan untuk memperoleh imunitas terhadap tumor secara spesifik dengan menggunakan berbagai preparat antigen tumor atau secara nonspesifik untuk membantu respon imun terutama makrofag dengan berbagai limfokin seperti interferon,IL-2,dan tumor necrosis factor(TNF),yang ditujukan terhadap regresi tumor.Akhir-akhir ini digunakan lymfokine activated killer cell(LAK) yang diproduksi invitro dengan jalan membiakkan sel limfosit dari penderita dengan IL-2. Selanjutkan limfosit teresbut diinfuskan kembali kepada penderita.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar